ICTERÍCIA NEONATAL POR HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA
A icterícia é caracterizada pela coloração amarelada da pele, das mucosas e das escleras, sendo visível durante a inspeção direta, preferencialmente em um ambiente bem iluminado com luz natural. Essa condição é comum no período neonatal e ocorre devido ao aumento dos níveis de bilirrubina sérica, com consequente depósito dessa substância nos tecidos.
Metabolismo da Bilirrubina
Durante a vida fetal, em resposta aos níveis mais baixos de oxigênio em comparação ao ambiente extrauterino, a eritropoiese medular é estimulada a produzir mais hemácias com alto teor de uma forma específica de hemoglobina, a hemoglobina fetal (HbF), que possui maior afinidade pelo oxigênio. Isso permite que o oxigênio seja captado de maneira mais eficiente da circulação materna, garantindo a oxigenação adequada dos tecidos fetais. Após o nascimento, em condições normais, o neonato passa a respirar o ar ambiente, que é mais rico em oxigênio, eliminando a necessidade daquela maior concentração de hemoglobina. Consequentemente as hemácias fetais circulantes, que têm uma vida média mais curta, são removidas da circulação pelo sistema reticuloendotelial, especialmente pelo baço, em um processo chamado hemocaterese.
Durante esse processo de degradação da hemoglobina, ocorre a liberação do grupo heme, que é metabolizado e transformado em bilirrubina (bilirrubina indireta ou não conjugada). A bilirrubina indireta, por ser lipofílica, circula no plasma ligada à albumina até ser captada pelo fígado e conjugada pela enzima glicuroniltransferase, transformando-se em bilirrubina direta (bilirrubina conjugada), que é hidrofílica. A seguir, a bilirrubina direta é excretada na bile, passando pelas vias biliares até ser liberada no duodeno.
No intestino, a bilirrubina direta é convertida em estercobilinogênio pela ação de bactérias da flora intestinal. Uma parte desse estercobilinogênio é excretada nas fezes e outra parte é reabsorvida pelos capilares intestinais e transportada pela circulação sanguínea até os rins, onde é eliminada na urina como urobilinogênio. Entretanto, devido à flora intestinal ainda escassa nos recém-nascidos, uma parte da bilirrubina direta não é metabolizada pelas bactérias da flora e retornam à forma original de bilirrubina indireta por ação enzimática da beta-glicuronidase intestinal. Essa bilirrubina indireta é reabsorvida pelos capilares intestinais, volta à circulação e ao fígado, onde é novamente conjugada e excretada pelas vias biliares no duodeno. Esse ciclo contínuo é conhecido como circulação êntero-hepática.
A icterícia neonatal pode ocorrer pelo aumento da bilirrubina indireta isoladamente (BI > 2 mg/dL), que é a forma mais comum de icterícia neonatal ou pelo aumento simultâneo das bilirrubinas indireta (BI > 2 mg/dL) e direta (BD > 1 mg/dL), condição conhecida como colestase.
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A hiperbilirrubinemia indireta pode ser fisiológica ou patológica.
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A colestase (que não é o tema do atual roteiro) é sempre patológica e indica disfunção hepatobiliar. Geralmente, a colestase é causada pela redução ou interrupção do fluxo biliar devido a alterações no parênquima hepático (colestase intra-hepática) ou obstrução nas vias biliares (colestase extra-hepática). Suas principais causas incluem doenças hepáticas, infecções, obstruções das vias biliares ou distúrbios metabólicos. O tratamento depende da causa subjacente.
Icterícia Neonatal por Hiperbilirrubinemia Indireta
É considerado hiperbilirrubinemia indireta quando a concentração da bilirrubina não conjugada atinge ou ultrapassa 2 mg/dL. Clinicamente, o aspecto amarelado da icterícia na pele, mucosas e esclera só é percebido quando os níveis séricos de bilirrubinas excedem 5 mg/dL.
Quanto à gravidade, a hiperbilirrubinemia indireta se classifica de acordo como os níveis de bilirrubinas totais (BT) com predomínio absoluto de bilirrubina indireta (não conjugada) e bilirrubina direta (conjugada) inferior a 1 mg/dL:
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Hiperbilirrubinemia Indireta Significante: BT ≥ 12 mg/dL e indicação de fototerapia, de acordo com o gráfico de Bhutani (anexo)
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Hiperbilirrubinemia Indireta Grave: BT ≥ 20 mg/dL e próxima ao nível de exsanguineotransfusão, de acordo com o gráfico de Bhutani (anexo) ou sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda em fase inicial
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Hiperbilirrubinemia Indireta Extrema: BT ≥ 25 mg/dL e nível de exsanguineotransfusão, de acordo com o gráfico de Bhutani (anexo) ou sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda
É importante destacar que a bilirrubina indireta (não conjugada) é uma substância neurotóxica e, devido à sua natureza lipofílica, pode atravessar a barreira hematoencefálica e se acumular em áreas críticas do encéfalo, como os núcleos da base, hipocampo e tronco encefálico. Nesses locais, a bilirrubina indireta interfere no metabolismo energético dos neurônios, intensifica o estresse oxidativo e prejudica a liberação e captação de neurotransmissores essenciais. Além disso, pode desencadear respostas inflamatórias no sistema nervoso central e levar à morte celular, seja por apoptose ou necrose, resultando em danos neurológicos significativos, como déficits cognitivos, neurossensoriais e motores graves (encefalopatia bilirrubínica).
Hiperbilirrubinemia Indireta Neonatal Fisiológica
A icterícia neonatal fisiológica é uma manifestação clínica da hiperbilirrubinemia indireta, que surge depois de 24 a 36 horas após o nascimento. A concentração de bilirrubina atinge um pico máximo de aproximadamente 12 mg/dL entre o terceiro e o quinto dia de vida, seguido por uma redução gradual, alcançando níveis entre 3 e 8 mg/dL por volta do 12º dia. Essa condição benigna não oferece risco para encefalopatia bilirrubínica e tem resolução espontânea até o final da segunda semana de vida na maioria dos casos. Ocorre em cerca de 60% dos recém-nascidos a termo e em 80% dos prematuros.
Fatores naturais, como a produção aumentada de bilirrubina e a relativa imaturidade das funções hepáticas de captação, conjugação e excreção nos primeiros dias de vida, contribuem para a elevação fisiológica dos níveis séricos de bilirrubina indireta:
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Produção de bilirrubina: A intensa hemocaterese decorrente da elevada concentração de hemoglobina e da vida média mais curta das hemácias fetais circulantes no recém-nascido, somadas à elevada circulação êntero-hepática, resultam em uma produção elevada de bilirrubina. Consequentemente, há um grande aporte de bilirrubina indireta (não conjugada) ao fígado, gerando uma sobrecarga dessa substância nos hepatócitos.
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Captação hepática de bilirrubina: Há menor capacidade de captação hepática de bilirrubina indireta da circulação. As proteínas responsáveis pela captação (proteína Y e proteína Z) ainda estão em níveis reduzidos ou funcionando de forma sub-ótima nos primeiros dias de vida.
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Conjugação da bilirrubina indireta: O processo de conjugação hepática é menos eficiente no recém-nascido. A enzima glicuroniltransferase apresenta baixa atividade e níveis reduzidos nesse período.
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Excreção hepática de bilirrubina: A imaturidade do sistema de transporte canalicular pode dificultar a excreção da bilirrubina conjugada pelos canalículos biliares até o duodeno.
Hiperbilirrubinemia Indireta Neonatal Patológica
A hiperbilirrubinemia indireta é considerada patológica quando oferece maior risco para neurotoxicidade e encefalopatia bilirrubínica. São considerados fatores de risco para hiperbilirrubinemia indireta patológica:
− Icterícia que surge nas primeiras 24 a 36 horas após o nascimento
− BT sérica na zona de alto risco (> percentil 95) ou intermediária superior (percentis 75 a 95) antes da alta hospitalar
− Aumento rápido da concentração de bilirrubina (> 5 mg/dL por dia ou > 0,5 mg/dL/hora)
− Incompatibilidade materno-fetal Rh (antígeno D), ABO ou antígenos irregulares
− Prematuridade
− Clampeamento tardio de cordão umbilical (> 60 segundos após o nascimento)
− Dificuldades no aleitamento materno ou baixa ingesta ou déficit de ganho ponderal
− Presença de céfalo-hematoma ou equimoses
− Mãe diabética
− Comorbidades: hipóxia, hipo/hipertermia, acidose, hipoalbuminemia, sepse, deficiência de G-6-PD, letargia, hipoatividade
− Irmão com icterícia neonatal tratado com fototerapia
− Descendência asiática
− Sexo masculino
Causas de hiperbilirrubinemia indireta neonatal patológica
1 - Produção aumentada de bilirrubina não conjugada:
- Doenças hemolíticas:
Incompatibilidade sanguínea (Rh, ABO ou por antígenos eritrocitários irregulares), talassemia, esferocitose hereditária, deficiência de G-6-PD, entre outras.
- Coleções sanguíneas extravasculares:
Cefalohematoma, hematomas, equimoses, hemorragias (intracraniana, pulmonar, gastrintestinal etc.)
- Policitemia:
Recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, neonatos de mãe diabética, transfusão feto-fetal ou materno-fetal, clampeamento tardio de cordão umbilical.
- Circulação êntero-hepática aumentada de bilirrubina:
Dificuldades no aleitamento, baixa ingesta oral do recém-nascido, anomalias gastrintestinais, entre outras
2 - Imaturidade hepática nos processos de captação e conjugação de bilirrubina
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Prematuridade
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Hipotireoidismo congênito
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Síndrome da icterícia pelo leite materno
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Síndrome de Gilbert
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Síndrome de Crigler Najjar
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Diabetes materno
3 - Maior permeabilidade da barreira hematoencefálica
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Prematuridade
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Comorbidades neonatais: hipóxia, hipotermia, acidose, hipoalbuminemia e sepse
Diagnóstico
Diagnóstico Clínico
A anamnese detalhada e o exame físico completo permitem avaliar a existência de fatores de risco relacionados à hiperbilirrubinemia significante no recém-nascido.
Anamnese:
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Identificar o momento em que surgiu a icterícia: definir em horas ou dias de vida o momento em que foi observada primeiramente a presença de icterícia no recém-nascido.
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Dados obstétricos maternos, intercorrências da gestação atual, consultas de pré-natal, aspectos do parto e nascimento, comorbidades neonatais.
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Tipo sanguíneo da mãe e recém-nascido.
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Características do aleitamento.
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Aspecto e coloração das fezes e urina (hipocolia ou acolia fecal, colúria), sugestivos de colestase.
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Pesquisar sintomas de encefalopatia bilirrubínica: letargia, hipoatividade, taquicardia, hipertensão, hiper/hipotonia, irritabilidade, convulsão, apneia, febre, hiponatremia, choro estridente, alterações da visão, marcha, audição, linguagem e cognição.
Exame Físico:
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O exame físico do recém-nascido deve ser completo, destacando-se a observação da coloração da pele e mucosas em ambiente bem iluminado com luz natural, a identificação de sinais de tocotraumatismo (céfalo-hematoma, equimoses, fraturas), exame do abdome com ênfase na palpação de fígado e baço e um exame neurológico atento.
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A icterícia por hiperbilirrubinemia indireta apresenta progressão céfalo-caudal e pode ser avaliada segundo a classificação de Kramer, que relaciona o nível clínico com o laboratorial, embora essa estimativa clínica isoladamente não seja suficiente para avaliar recém-nascidos com BI > 12 mg/dL. Em função disso, é necessário a dosagem sérica das bilirrubinas.
Zona Bilirrubina total
1 4 a 8 mg/dL
2 5 a 12 mg/dL
3 8 a 16 mg/dL
4 11 a 18 mg/dL
5 > 15 mg/dL
Diagnóstico Laboratorial
Principais exames laboratoriais para investigação inicial da etiologia da hiperbilirrubinemia indireta no RN:
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Eritrograma, reticulócitos
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Tipo sanguíneo da mãe e recém-nascido para sistemas ABO e Rh (antígeno D)
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Bilirrubina total e frações
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Coombs direto no sangue de cordão ou do recém-nascido e Coombs indireto se mãe Rh (D) negativo
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Pesquisa de anticorpos anti-A ou anti-B, se mãe tipo O (teste do Eluato)
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LDH , Albumina
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T3, T4 e TSH
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Dosagem sanguínea quantitativa de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD)
Avaliação da Concentração Sérica de Bilirrubina
Gráfico 1 - Nomograma de Bhutani et al. com percentis 40, 75 e 95 (RN ≥35 semanas e peso ao nascer ≥ 2000g)
O nomograma de Bhutani et al. avalia o risco do quadro evoluir para nível de BT > 17,5mg/dL
- Interpretação do risco de evolução para hiperbilirrubinemia indireta > 17,5 mg/dL:
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RN com BT > percentil 95 apresenta risco de 40%
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Entre os percentis 75 e 95, o risco é de 13%.
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Entre percentis 40 e 75, o risco é de 2%
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Abaixo do percentil 40, o risco é praticamente inexistente
Gráfico 2 - Nível de bilirrubinemia total (mg/dL) para indicação de fototerapia intensiva
em RN ≥35 semanas de idade gestacional ao nascer
Usar bilirrubina total, não descontar a bilirrubina direta.
Fatores de risco: Doença hemolítica isoimune; deficiência de G-6-PD; asfixia; letargia; instabilidade térmica; sepse; acidose; albumina menor que 3g/dL.
American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2004;114:297-316.23
Gráfico 3 - Nível de bilirrubinemia total (mg/dL) para indicação de exsanguineotransfusão
em RN ≥35 semanas de idade gestacional ao nascer
Usar bilirrubina total, não descontar a bilirrubina direta.
Fatores de risco: Doença hemolítica isoimune; deficiência de G-6-PD; asfixia; letargia; instabilidade térmica; sepse; acidose; albumina menor que 3g/dL.
Exsanguineotransfusão imediata deve ser realizada se houver sinais de kernicterus (hipertonia, opistótono, febre ou choro neurológico) ou bilirrubina total ≥ 5mg/dL acima da linha correspondente.
American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2004;114:297-316.23
Conduta Terapêutica
A terapia de escolha para a hiperbilirrubinemia indireta é a fototerapia. Em alguns casos menos frequentes, pode ser necessário associar a exsanguineotransfusão.
Fototerapia
A energia luminosa emitida pela fototerapia, especialmente no espectro de luz azul, é absorvida pela epiderme e pelo tecido subcutâneo do recém-nascido. Essa luz promove alterações na molécula de bilirrubina não conjugada por meio de três principais mecanismos: fotoisomerização, foto-oxidação e formação de lumirrubina. Esses processos transformam a bilirrubina em produtos hidrossolúveis, que podem ser prontamente excretados pela urina e pela bile.
Quanto maior a superfície corporal exposta à luz, a duração da exposição e a intensidade luminosa (irradiância em μW/cm2/nm), maior é a eficácia da fototerapia. Os equipamentos convencionais de fototerapia emitem uma irradiância com distribuição homogênea de 8 a 10 μW/cm2/nm enquanto que a irradiância emitida pelos equipamentos de fototerapia intensiva, é de 30 μW/cm2/nm ou mais.
Cuidados com o recém-nascido visando à eficácia e segurança da fototerapia
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Proteger os olhos do neonato durante a fototerapia
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Monitorar a temperatura do recém-nascido para identificação de hipo ou hipertermia
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Posicionar o bebê adequadamente e manter o máximo de superfície cutânea livre para maximizar a área de exposição à luz, evitando luvas, meias, fraldas grandes
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Manter o neonato a maior parte do tempo no equipamento, minimizando as interrupções para cuidados de rotina e amamentação.
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Desligar a fototerapia durante a amamentação, retirando a cobertura dos olhos para o recém-nascido visualizar o rosto materno enquanto mama.
Exsanguineotransfusão
A exsanguineotransfusão neonatal é um procedimento de substituição do sangue do recém nascido e utiliza, frequentemente, a própria veia umbilical que é um vaso de acesso fácil e calibroso o suficiente para o sangue fluir e refluir durante o procedimento. Geralmente, calcula-se o volume de sangue a ser utilizado com base no equivalente a duas volemias (2 x 80 mL/kg), sendo sua composição formada por 2/3 de concentrado de hemácias e 1/3 de plasma fresco congelado. A escolha do tipo sanguíneo a ser utilizado depende dos critérios a seguir:
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Se incompatibilidade ABO, utilizar hemácias 'O' reconstituídas em plasma AB ou compatível com o neonato.
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Se incompatibilidade Rh, utilizar sangue 'O' negativo.
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Se doença hemolítica por outros anticorpos eritrocitários ou hiperbilirrubinemia não hemolítica, optar por sangue compatível com a tipagem sanguínea do recém-nascido.
A necessidade de exsanguineotransfusão se tornou bem menos frequente após o desenvolvimento da fototerapia intensiva ou de alta intensidade. Atualmente, as indicações de exsanguineotransfusão são mais raras e incluem principalmente a doença hemolítica grave por incompatibilidade Rh.
Nos casos de incompatibilidade sanguínea, os critérios para indicação de exsanguineotransfusão são os seguintes:
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Imediatamente após o nascimento, quando bilirrubina total for acima de 4 mg/dL e/ou hemoglobina abaixo de 12 g/dL em sangue de cordão).
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Elevação da bilirrubina total em 0,5-1,0 mg/dL/hora nas primeiras 36 horas de vida.
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Doença hemolítica na presença de fatores de risco para lesão neuronal bilirrubínica ou se já houver sinais clínicos de encefalopatia bilirrubínica aguda de qualquer etiologia.
Os principais objetivos da exsanguineotransfusão são diminuir os níveis séricos de bilirrubina, reduzir o risco de encefalopatia bilirribínica, remover anticorpos circulantes, remover hemácias com anticorpos ligados e corrigir a anemia. Entretanto, o procedimento não é isento do risco de complicações, podendo haver complicações metabólicas, hemodinâmicas, infecciosas, vasculares, hematológicas e reações pós-transfusionais e enxerto-hospedeiro:
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Metabólicas: hipocalcemia, hipoglicemia, acidose metabólica ou alcalose.
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Hemodinâmicas: hipotensão ou sobrecarga de volume.
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Infecciosas: maior risco de infecção por manipulação de cateteres ou transfusão.
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Vasculares: trombose associada ao uso de cateteres umbilicais.
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Hematológicas: coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia ou anemia residual.
Critérios para Indicação de Fototerapia e Exsanguineotransfusão
A indicação de fototerapia e/ou exsanguineotransfusão deve levar em consideração a dosagem de bilirrubinas, a idade pós-natal do recém-nascido (em horas), a idade gestacional ao nascer e a existência de fatores de risco para lesão neuronal bilirrubínica (prematuridade, hipóxia, hipo/hipertermia, acidose, hipoalbuminemia, sepse, doença hemolítica (ABO, Rh, Ag irregulares), deficiência de G-6-PD).
Recém-nascidos a partir de 35 semanas de idade gestacional
- Indicações:
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Se bilirrubinas > percentil 95 do Nomograma de Bhutani (Gráfico 1): Iniciar fototerapia convencional e reavaliar bilirubinas em 6 a 8h.
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Se bilirrubinas entre o percentil 75 e 95 do Nomograma de Bhutani (Gráfico 1): Considerar o início de fototerapia convencional conforme a idade gestacional ou existência de fatores de risco e reavaliar bilirubinas em 12 a 24h.
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Se bilirrubinas acima da curva no Gráfico 2 (Academia Americana de Pediatria), de acordo com o risco (baixo, médio ou alto risco): Iniciar fototerapia intensiva
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Se bilirrubinas acima da curva no Gráfico 3 (Academia Americana de Pediatria), de acordo com o risco (baixo, médio ou alto risco): Indicar exsanguineotransfusão
- Suspensão da Fototerapia:
A duração da fototerapia depende de vários fatores, como a etiologia da icterícia, a idade gestacional ao nascer, a idade pós-natal do recém-nascido e da irradiância do equipamento de fototerapia. A média de permanência de um RN ≥35 semanas sem doença hemolítica é de 24 a 36 horas em fototerapia convencional (irradiância ao redor de 8-12 microwatts/cm2/nm). A indicação da suspensão da fototerapia irá depender da redução da concentração de bilirrubinas, idade gestacional ao nascer e da idade pós-natal do recém-nascido:
Recém-nascidos até o quinto dia de vida
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RN ≥ 38 semanas, suspender se bilirrubina total ≤ 11,5 mg/dL
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RN de 35 a 37 semanas, suspender se bilirrubina total ≤ 9,5 mg/dL
Recém-nascidos a partir do quinto dia de vida
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RN ≥ 35 semanas, suspender se bilirrubina total ≤ igual a 14 mg/dL
Recém-nascidos abaixo de 35 semanas de idade gestacional
É importante destacar que a hiperbilirrubinemia indireta está presente em praticamente todos os recém-nascidos prematuros com
idade gestacional abaixo de 35 semanas. Ela é mais intensa na primeira semana de vida e seu pico é mais tardio em comparação com os neonatos à termo. Além disso, os níveis séricos de bilirrubina podem permanecer acima dos valores normais até o final do primeiro mês de vida. Outro aspecto relevante é que as complicações que aumentam o risco para encefalopatia bilirrubínica, são mais frequentes em recém-nascidos abaixo de 35 semanas.
- Indicações
O quadro abaixo define os valores (pontos de corte) para indicação de fototerapia e exsanguineotransfusão nesse grupo de recém-nascidos.
6 - 8
Idade Gestacional Corrigida
< 28 semanas
28 sem - 29 sem 6 dias
30 sem - 31 sem 6 dias
32 sem - 33 sem 6 dias
34 sem - 34 sem 6 dias
Bilirrubinemia Total (mg/dL)
Fototerapia
Exsanguineotransfusão
5 - 6
11 - 14
12 - 14
8 - 10
13 - 16
10 - 12
15 - 18
10 - 12
17 - 19
– Aplicar os valores inferiores referidos para RN pré-termos nas seguintes condições: doença hemolítica (Rh, ABO, outros antígenos); deficiência de G-6-PD; albumina sérica <2,5 g/dL; rápido aumento da BT; instabilidade clínica com ≥ 1 critério: pH <7,15; ventilação mecânica; sepse/meningite ou apneia/bradicardia com necessidade de ventilação ou drogas vasoativas nas últimas 24 horas antes do início da fototerapia ou EST.
– Indicar EST nas seguintes condições: apesar da fototerapia de alta intensidade na maior superfície corporal, a BT continua a aumentar; sempre que houver sinais de encefalopatia bilirrubínica; com BT 5 mg/dL acima dos níveis referidos.
– RN ≤1000g ou IG ≤26 semanas: indicar fototerapia profilática até 12 horas após o nascimento com irradiância espectral padrão de 8-10 mW/cm2/nm. se elevação da BT, aumentar a superfície corporal submetida à fototerapia, e se BT continuar aumentando, elevar a irradiância espectral. Evitar irradiância de alta intensidade em extremo baixo peso ao nascer.
Fonte: Maisels et al. J Perinatol. 2012;32:660664
- Suspensão da Fototerapia:
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RN < 35 semanas: suspender se valor de bilirrubina total for 2 mg/dL inferior ao nível de indicação de fototerapia para a idade gestacional corrigida.
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BRANDÃO, Danielle Cintra Bezerra; DRAQUE, Cecília Maria; ALMEIDA, Maria Fernanda Branco de. Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal. Manual de Orientação do Departamento Científico de Neonatologia (2019-2021), n. 10, 29 set. 2021. Disponível em: https://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/23176c-MO_Hiperbilirrubinemia_indireta_periodo_neo.pdf. Acesso em: 20 out. 2024.
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AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS SUBCOMMITTEE ON HYPERBILIRUBINEMIA. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics, v. 114, n. 1, p. 297-316, jul. 2004. DOI: 10.1542/peds.114.1.297. Erratum in: Pediatrics, v. 114, n. 4, p. 1138, out. 2004. PubMed PMID: 15231951.
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BHUTANI, V. K.; JOHNSON, L.; SIVIERI, E. M. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics, v. 103, n. 1, p. 6-14, 1999.